遺伝子病理診断部

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• 診療内容
• スタッフ紹介
• 患者さんへのメッセージ
• 診療実績
• 研究実績
• 当科で働く、学ぶ
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令和6年6月改訂

概要

当科はISO15189認定検査室です

臨床検査は病気の診断、治療や検診目的で行われる検査の一つです。患者さんから採取された血液、尿や組織などを分析・解析し、その結果を臨床の医師に報告します。信頼できる検査結果を得るためには、この検体採取から結果報告するまでの過程における操作の精度と正確性が重要です。この臨床検査の質と能力を客観的に評価するひとつの基準として国際規格「ISO15189（臨床検査室－品質と能力に関する特定要求事項）」があり、国内での取得施設が増えています。

ISO15189では検査室内の組織を構築し、日常の作業の曖昧な点を明確化し、文章化して業務の標準化を行います。この作業を通じて記録を残し追跡可能性や説明責任を果たすことが求められます。これらの要求基準を満たすことで、さまざまな改善を生み、結果としてリスクの軽減とコストの低減に繋がるとされています。当臨床検査室・病理検査室は平成28年年末から認定取得に取り組み始め、1年3か月をかけて準備してきました。その結果、平成30年3 月16日に認定承認を受けました。

愛知県病院事業庁 愛知県がんセンター 臨床検査部・遺伝子病理診断部 | 公益財団法人 日本適合性認定協会(JAB)

今後も「ISO15189」の要求事項を遵守し、がん専門医療施設の臨床検査を担う部門としてさらに質の向上に努めてまいります。

診療内容

病理組織診断

遺伝子病理診断部は病理検査と腫瘍分子検査の二つを業務の柱とし、ますます専門化するがん診療に不可欠な腫瘍の確定診断と組織分類、治療薬の効果予測因子や予後因子などの情報を診療科に提供しています。当科の理念は、病理診断と腫瘍分子診断の両方の情報を統合させ、分子生物学的根拠に基づいた病理診断と、病理所見に基づく適正な検体で行われる腫瘍分子診断を行うというものです。この二つの柱が確かなものとなって初めて正確かつ最適ながん治療を患者さんに提供できると考えています。

組織診 

当科には年間約9,000件の病理検査依頼が出されます。その多くは診療各科で行われた生検検査や外科手術でえられた腫瘍組織の診断ですが、紹介元の病院で作製された病理標本の診断確認や追加検査も多くあります。診断依頼の大部分は腫瘍性疾患の確定診断ですが、腫瘍性でない（炎症性疾患など）という判断も重要です。また、悪性リンパ腫、骨軟部腫瘍、神経内分泌腫瘍、唾液腺腫瘍など、希少がんと呼ばれる頻度の低い腫瘍の診断依頼も年間800件あります。経験ある病理医が各々研究領域を持ちながら専門的かつ確実な診断を行うよう日々努力しています。

病理診断部門の業務は腫瘍診断に必要な専門的知識と技術を有する臨床検査技師が行っています。検体の固定、病理標本作製、術中凍結標本作製、免疫染色、Fluorescence in situ hybridizationなど多彩な病理検査に従事しています。

免疫染色、Fluorescence in situ hybridization （FISH）

免疫染色は抗体を用いて特定のタンパク質などの分子（抗原）を検出する染色方法、FISHは特定の核酸（遺伝子など）を蛍光色素を用いて検出しその分布や数を調べる方法です。いずれも分子レベルの遺伝子異常や細胞の分化を知る上で非常に有用な技術で、病理診断の領域においてもなくてはならない検査技術となっています。また治療の観点からも、治療薬の感受性や予後に関連するタンパク質の発現や遺伝子の異常をこれらの方法で解析することができます。更には原発不明がんとして紹介受診される患者さんにおいては、これらの染色技術を用いて原発巣の推定を行うことができます。

当科では約250種類の免疫染色用抗体、30種類のFISHプローブを整備し、細分化する腫瘍分類と高まるバイオマーカー検査のニーズに対応しています。

細胞診

診療各科から年間5,500件の細胞診検査依頼があります。当院の特徴として、陽性診断率が高く、その1/5が陽性もしくは偽陽性の症例です。紹介患者さんにおいては、紹介元の病院で作製された細胞診標本の再評価も行います。現在4名の細胞検査士が標本の作製からスクリーニングまで行っており、その殆どの症例は細胞診専門医によりチェックされ報告されます。この他、術中迅速細胞診診断、EUS-FNA・EBUS-FNA検査の迅速オンサイト細胞診（ROSE）にも従事しています。

迅速オンサイト細胞診（ROSE: rapid on-site evaluation）

細胞診検査士や病理医が穿刺吸引検査で採取された細胞をただちに染色して、目的の細胞が適切な量取れているかどうかを判断し、主治医に助言します。

何か良いのでしょう？

穿刺し、病気の部分に穿刺針が到達しているようにみえても、病気の組織から目的の細胞が十分量吸引されないことがしばしばあります。細胞がとれているかいないかは、一週間後の結果が出るまでわかりません。もし取れていない場合、もう一度細胞をとることになります（そして再トライしても、とれるかどうかはわかりません）。検査中に、細胞がとれているかどうかを病理医が助言できれば、再検査の可能性を少なくすることができます。それがROSE（ローズ）のサービスで、これにより再検査の可能性を下げることができます。当院では、主治医が細胞検査室に組織を搬送し、細胞検査士あるいは病理医が迅速染色法で細胞を染めて評価しています。

腫瘍分子診断

近年、がん研究は著しい進歩を遂げ、腫瘍がある種類の分子異常をもつと治療薬に非常によく反応し、時に著しく縮小することがあることが明らかとなってきました。特に、「分子標的薬」や「免疫チェックポイント阻害剤」と呼ばれる治療薬においては、治療の効きに関連する分子異常が数多く解明されています。また、軟部肉腫や白血病・悪性リンパ腫など、腫瘍のタイプに対応した特有の分子異常があることもわかってきました。このような治療薬の感受性や抵抗性に関連する分子異常、腫瘍特有の分子異常を調べることは、診断を行い、治療方針を立てる上で非常に有用です。当科ではこのような分子異常を数多く検査しています。特に当科の特徴である、病理診断部門の機能を生かすことで、少量の生検サンプルから複数の項目の検査を行うことができる、適正な検体の選択により偽陰性（本当はあるはずの異常を陰性と報告する）を極力減らせる、などの特徴があります。

遺伝子検査業務には、豊富な検査経験を有する臨床検査技師が核酸の抽出から解析、データー解釈までを一貫して行います。現在3名の技師が従事しPCR、Sanger sequencing、Fragment length解析、Luminex解析、NGS解析等を行っています。これらの検査業務はISO15189認定を受けた臨床検査室で行われます。

当科で扱う主な腫瘍分子検査

がんの種類と検査項目	検査の目的
肺がんのEGFR, KRAS, BRAF遺伝子変異	治療薬の選択
肺がんのALK, ROS1, RET, NTRK1/2/3融合遺伝子	治療薬の選択
肺がんのMET exon 14 skipping変異	治療薬の選択
大腸がんのKRAS, NRAS, BRAF遺伝子変異*	治療薬の選択、予後因子
乳がん、胃がん、唾液腺がんのHER2遺伝子増幅	治療薬の選択
膵腫瘍のKRAS, CTNNB1遺伝子変異	膵腫瘍の診断
乳がんのホルモン受容体（ER, PgR）発現	治療薬の選択
肺がん、頭頚部がん、胃がん、食道がん、乳がん、悪性黒色腫のPD-L1免疫染色	治療薬の選択
がん種横断的MSI検査、MMR免疫染色	治療薬の選択、リンチ症候群のスクリーニング
軟部肉腫の融合遺伝子（EWSR1、SYT、CHOPほか）	軟部肉腫の診断
脂肪肉腫のMDM2遺伝子増幅	軟部肉腫の診断
骨・軟部腫瘍のCTNNB1, IDH1/2, H3.3A/B遺伝子変異	骨・軟部腫瘍の診断、予後因子
悪性リンパ腫の融合遺伝子	悪性リンパ腫の診断、予後因子
IGH, TCRG クローナリティー解析	悪性リンパ腫の診断
FoundationOne CDxがんゲノムプロファイリング*	治療薬の選択
NCCオンコパネルシステム*	治療薬の選択
myChoice診断システム*	卵巣がんの治療薬の選択
Oncotype DX *	乳がんの再発リスク評価

*は外注検査

がんゲノム医療

個々の患者さんに最も適した治療を提供するがんの個別化医療の一つとして、2019年よりがんゲノム医療が開始されました。当科はがんゲノム医療においても重要な役割を担っています。がんゲノム医療で使用される遺伝子パネル検査は次世代シーケンシング技術と呼ばれる200～20,000遺伝子を一度に解析できる技術を用いて行う検査ですが、この検査はこれまでにない高い品質の検体が必要とされるのが特徴です。検査の成功のためには病理部における最適な試料の選択と検体の管理が重要です。

当科はがんゲノム医療センターと連携し、がんゲノム医療の適正な実施のために以下の役割を担っています。

• 試料の適正な固定と保存、管理
• 試料内の腫瘍量と腫瘍細胞含有比率の評価
• 試料が遺伝子パネル検査で解析可能か否かの判定（2020年度依頼件数：336件）
• 薄切病理標本の作製
• エキスパートパネル

スタッフ紹介

患者さんへのメッセージ

診療実績

2023年度　診断実績

• 病理組織診断、細胞診診断の件数は外部施設からの受託検査を含む
• 主な腫瘍分子診断項目
  • 乳がんバイオマーカー検査：HER2、ER、PgR、Ki-67、PD-L1免疫染色
  • 肺がん遺伝子検査：Oncomine DxTT（46遺伝子パネル）、Standalone test（EGFR, ALK, ROS1, MET, RET, BRAF, KRAS, HER2）, PD-L1免疫染色
  • 大腸がん遺伝子検査：KRAS, NRAS, BRAF, HER2
  • 膵がん遺伝子検査：KRAS, CTNNB1
  • 胃がんバイオマーカー検査：HER2, CLDN18, PD-L1免疫染色
  • 頭頚部がんバイオマーカー検査：HER2, Androgen受容体, PD-L1免疫染色

研究実績

令和6年6月改訂

Selected Publications

• Hiramatsu K, Matsuda C, Masago K, Toriyama K, Sasaki E, Fujita Y, Haneda M, Ebi H, Shibata N, Hosoda W. Diagnostic utility of DNA integrity number as an indicator of sufficient DNA quality in next-generation sequencing-based genomic profiling. Am J Clin Pathol. 2023 Sep 1;160(3):261-267
• Sasaki E, Masago K, Kogure Y, Fujita S, Iwakoshi A, Kuroda H, Tsuzuki T, Tsuta K, Matsushita H, Oki M. Mucous Gland Adenoma of the Lung: A Neoplastic Counterpart of Mucinous Bronchial Glands. Mod Pathol. 2023 Jun;36(6):100182.
• Kawakatsu S, Shimizu Y, Natsume S, Okuno M, Ito S, Komori K, Abe T, Misawa K, Ito Y, Kinoshita T, Higaki E, Fujieda H, Sato Y, Ouchi A, Nagino M, Hara K, Matsuo K, Hosoda W. Prognostic Significance of Intraoperative Peritoneal Lavage Cytology in Patients with Pancreatic Ductal Adenocarcinoma: A Single-Center Experience and Systematic Review of the Literature. Ann Surg Oncol. 2022 Sep;29(9):5972-5983.
• Masago K, Fujita S. Effect of Coronavirus Disease 2019 Vaccine-Related Lymphadenopathy on Lung Cancer Treatment. J Thorac Oncol. 2022 Jan;17(1):16-18.
• Fujikura K, Hosoda W, Felsenstein M, Song Q, Reiter JG, Zheng L, Beleva Guthrie V, Rincon N, Dal Molin M, Dudley J, Cohen JD, Wang P, Fischer CG, Braxton AM, Noë M, Jongepier M, Fernández-Del Castillo C, Mino-Kenudson M, Schmidt CM, Yip-Schneider MT, Lawlor RT, Salvia R, Roberts NJ, Thompson ED, Karchin R, Lennon AM, Jiao Y, Wood LD.: Multiregion whole-exome sequencing of intraductal papillary mucinous neoplasms reveals frequent somatic KLF4 mutations predominantly in low-grade regions. Gut. 70(5):928-939, 2021.
• Sasaki E, Masago K, Fujita S, Iwakoshi A, Kuroda H, Hosoda W: . AKT1 Mutations in Peripheral Bronchiolar Papilloma: Glandular Papilloma and Mixed Squamous Cell and Glandular Papilloma Is Distinct From Bronchiolar Adenoma. Am J Surg Pathol. ;45(1):119-126, 2021.
• Furuta H, Araki M, Masago K, Sagae Y, Fujita S, Seto K, Shimizu J, Horio Y, Sasaki E, Hosoda W, Katayama R, Okuno Y, Hida T : Novel Resistance Mechanisms Including L1196Q, P1094H, and R1248_D1249 Insertion in Three Patients With NSCLC After ALK Tyrosine Kinase Inhibitor Treatment. J Thorac Oncol.;16(3):477-482, 2021.
• Noë M, Niknafs N, Fischer CG, Hackeng WM, Beleva Guthrie V, Hosoda W, Debeljak M, Papp E, Adleff V, White JR, Luchini C, Pea A, Scarpa A, Butturini G, Zamboni G, Castelli P, Hong SM, Yachida S, Hiraoka N, Gill AJ, Samra JS, Offerhaus GJA, Hoorens A, Verheij J, Jansen C, Adsay NV, Jiang W, Winter J, Albores-Saavedra J, Terris B, Thompson ED, Roberts NJ, Hruban RH, Karchin R, Scharpf RB, Brosens LAA, Velculescu VE, Wood LD : Genomic characterization of malignant progression in neoplastic pancreatic cysts. Nat Commun, 14;11(1):4085, 2020.
• Seto K, Masago K, Fujita S, Haneda M, Horio Y, Hida T, Kuroda H, Hosoda W, Okubo KI.　Targeted RNA sequencing with touch imprint cytology samples for non-small cell lung cancer patients. Thorac Cancer. 2020 Jul;11(7):1827-1834.
• Seto K, Haneda M, Masago K, Fujita S, Kato S, Sasaki E, Hosoda W, Murakami Y, Kuroda H, Horio Y, Hida T, Okubo K, Yatabe Y : Negative reactions of BRAF mutation-specific immunohistochemistry to non-V600E mutations of BRAF. Pathol Int, 70(5):253-261, 2020.
• Koshikawa T, Fujita N, Ueda N, Ota Y, Sasaki E, Murakami Y, Hosoda W, Yatabe Y, Hanai N, Higuchi M, Hirokawa M, Miyauchi A : Important cytological findings for distinction between follicular variant and conventional papillary thyroid carcinoma, including noninvasive follicular thyroid tumors with papillary-like nuclear features. Endocr J, 28;66(5):475-483,2019.
• Mikubo M, Seto K, Kitamura A, Nakaguro M, Hattori Y, Maeda N, Miyazaki T, Watanabe K, Murakami H, Tsukamoto T, Yamada T, Fujita S, Masago K, Ramkissoon S, Ross JS, Elvin J, Yatabe Y : Calculating the Tumor Nuclei Content for Comprehensive Cancer Panel Testing. J Thorac Oncol, (19)33409-4, 2019.
• Kondoh C, Horio Y, Hayashi Y, Ebi H, Hida T, Hasegawa Y, Yatabe Y : Anaplastic lymphoma kinase expression in small-cell lung cancer. Histopathology,75(1):20-28,2019.
• Yatabe Y, Dacic S, Borczuk AC, Warth A, Russell PA, Lantuejoul S, Beasley MB, Thunnissen E, Pelosi G, Rekhtman N, Bubendorf L, Mino-Kenudson M, Yoshida A, Geisinger KR, Noguchi M, Chirieac LR, Bolting J, Chung JH, Chou TY, Chen G, Poleri C, Lopez-Rios F, Papotti M, Sholl LM, Roden AC, Travis WD, Hirsch FR, Kerr KM, Tsao MS, Nicholson AG, Wistuba I, Moreira AL: Best Practices Recommendations for Diagnostic Immunohistochemistry in Lung Cancer. J Thorac Oncol,14(3):377-407,2019.
• Sasaki E, Nishikawa D, Hanai N, Hasegawa Y, Yatabe Y. Sinonasal squamous cell carcinoma and EGFR mutations: a molecular footprint of a benign lesion. Histopathology. 2018 Dec;73(6):953-962
• Hijioka S, Hosoda W, Matsuo K, Ueno M, Furukawa M, Yoshitomi H, Kobayashi N, Ikeda M, Ito T, Nakamori S, Ishii H, Kodama Y, Morizane C, Okusaka T, Yanagimoto H, Notohara K, Taguchi H, Kitano M, Yane K, Maguchi H, Tsuchiya Y, Komoto I, Tanaka H, Tsuji A, Hashigo S, Kawaguchi Y, Mine T, Kanno A, Murohisa G, Miyabe K, Takagi T, Matayoshi N, Yoshida T, Hara K, Imamura M, Furuse J, Yatabe Y, Mizuno N. Rb Loss and KRAS Mutation Are Predictors of the Response to Platinum-Based Chemotherapy in Pancreatic Neuroendocrine Neoplasm with Grade 3: A Japanese Multicenter Pancreatic NEN-G3 Study. Clin Cancer Res. 2017 Aug 15;23(16):4625-4632.
• George J, Lim JS, Jang SJ, Cun Y, Ozretić L, Kong G, Leenders F, Lu X, Fernández-Cuesta L, Bosco G, Müller C, Dahmen I, Jahchan NS, Park KS, Yang D, Karnezis AN, Vaka D, Torres A, Wang MS, Korbel JO, Menon R, Chun SM, Kim D, Wilkerson M, Hayes N, Engelmann D, Pützer B, Bos M, Michels S, Vlasic I, Seidel D, Pinther B, Schaub P, Becker C, Altmüller J, Yokota J, Kohno T, Iwakawa R, Tsuta K, Noguchi M, Muley T, Hoffmann H, Schnabel PA, Petersen I, Chen Y, Soltermann A, Tischler V, Choi CM, Kim YH, Massion PP, Zou Y, Jovanovic D, Kontic M, Wright GM, Russell PA, Solomon B, Koch I, Lindner M, Muscarella LA, la Torre A, Field JK, Jakopovic M, Knezevic J, Castaños-Vélez E, Roz L, Pastorino U, Brustugun OT, Lund-Iversen M, Thunnissen E, Köhler J, Schuler M, Botling J, Sandelin M, Sanchez-Cespedes M, Salvesen HB, Achter V, Lang U, Bogus M, Schneider PM, Zander T, Ansén S, Hallek M, Wolf J, Vingron M, Yatabe Y, Travis WD, Nürnberg P, Reinhardt C, Perner S, Heukamp L, Büttner R, Haas SA, Brambilla E, Peifer M, Sage J, Thomas RK. Comprehensive genomic profiles of small cell lung cancer. Nature. 2015 Aug 6;524(7563):47-53.
• Kobayashi Y, Mitsudomi T, Sakao Y, Yatabe Y. Genetic features of pulmonary adenocarcinoma presenting with ground-glass nodules: the differences between nodules with and without growth. Ann Oncol. 2015 Jan;26(1):156-161
• Fernandez-Cuesta L, Plenker D, Osada H, Sun R, Menon R, Leenders F, Ortiz-Cuaran S, Peifer M, Bos M, Daßler J, Malchers F, Schöttle J, Vogel W, Dahmen I, Koker M, Ullrich RT, Wright GM, Russell PA, Wainer Z, Solomon B, Brambilla E, Nagy-Mignotte H, Moro-Sibilot D, Brambilla CG, Lantuejoul S, Altmüller J, Becker C, Nürnberg P, Heuckmann JM, Stoelben E, Petersen I, Clement JH, Sänger J, Muscarella LA, la Torre A, Fazio VM, Lahortiga I, Perera T, Ogata S, Parade M, Brehmer D, Vingron M, Heukamp LC, Buettner R, Zander T, Wolf J, Perner S, Ansén S, Haas SA, Yatabe Y, Thomas RK. CD74-NRG1 fusions in lung adenocarcinoma. Cancer Discov. 2014 Apr;4(4):415-22.
• Hasegawa T, Yamao K, Hijioka S, Bhatia V, Mizuno N, Hara K, Imaoka H, Niwa Y, Tajika M, Kondo S, Tanaka T, Shimizu Y, Kinoshita T, Kohsaki T, Nishimori I, Iwasaki S, Saibara T, Hosoda W, Yatabe Y. Evaluation of Ki-67 index in EUS-FNA specimens for the assessment of malignancy risk in pancreatic neuroendocrine tumors. Endoscopy. 2014 Jan;46(1):32-8.
• Sugano M, Nagasaka T, Sasaki E, Murakami Y, Hosoda W, Hida T, Mitsudomi T, Yatabe Y. HNF4α as a marker for invasive mucinous adenocarcinoma of the lung. Am J Surg Pathol. 2013 Feb;37(2):211-8.
• Yatabe Y, Matsuo K, Mitsudomi T. Heterogeneous distribution of EGFR mutations is extremely rare in lung adenocarcinoma. J Clin Oncol. 2011 Aug 1;29(22):2972-7
• Mitsudomi T, Morita S, Yatabe Y, Negoro S, Okamoto I, Tsurutani J, Seto T, Satouchi M, Tada H, Hirashima T, Asami K, Katakami N, Takada M, Yoshioka H, Shibata K, Kudoh S, Shimizu E, Saito H, Toyooka S, Nakagawa K, Fukuoka M; West Japan Oncology Group. Gefitinib versus cisplatin plus docetaxel in patients with non-small-cell lung cancer harbouring mutations of the epidermal growth factor receptor (WJTOG3405): an open label, randomised phase 3 trial. Lancet Oncol. 2010 Feb;11(2):121-8.
• Choi YL, Soda M, Yamashita Y, Ueno T, Takashima J, Nakajima T, Yatabe Y, Takeuchi K, Hamada T, Haruta H, Ishikawa Y, Kimura H, Mitsudomi T, Tanio Y, Mano H; ALK Lung Cancer Study Group. EML4-ALK mutations in lung cancer that confer resistance to ALK inhibitors. N Engl J Med. 2010 Oct 28;363(18):1734-9.
• Yatabe Y, Takahashi T, Mitsudomi T. Epidermal growth factor receptor gene amplification is acquired in association with tumor progression of EGFR-mutated lung cancer. Cancer Res. 2008 Apr 1;68(7):2106-11.
• Tatematsu A, Shimizu J, Murakami Y, Horio Y, Nakamura S, Hida T, Mitsudomi T, Yatabe Y. Epidermal growth factor receptor mutations in small cell lung cancer. Clin Cancer Res. 2008 Oct 1;14(19):6092-6.
• Sasaki E, Tsunoda N, Hatanaka Y, Mori N, Iwata H, Yatabe Y. Breast-specific expression of MGB1/mammaglobin: an examination of 480 tumors from various organs and clinicopathological analysis of MGB1-positive breast cancers. Mod Pathol. 2007 Feb;20(2):208-14.
• Yatabe Y, Kosaka T, Takahashi T, Mitsudomi T. EGFR mutation is specific for terminal respiratory unit type adenocarcinoma. Am J Surg Pathol. 2005 May;29(5):633-9.
• Yatabe Y, Koga T, Mitsudomi T, Takahashi T. CK20 expression, CDX2 expression, K-ras mutation, and goblet cell morphology in a subset of lung adenocarcinomas. J Pathol. 2004 Jun;203(2):645-52.
• Yatabe Y, Mitsudomi T, Takahashi T. TTF-1 expression in pulmonary adenocarcinomas. Am J Surg Pathol. 2002 Jun;26(6):767-73.

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