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造血幹細胞移植

このページは、造血幹細胞移植療法（骨髄移植、末梢血幹細胞移植、臍帯血移植）を受けようと考えている、あるいはこの治療法について知りたいと思っている血液のがん（白血病・悪性リンパ腫・多発性骨髄腫など）の患者さんやご家族の方が、造血幹細胞移植療法を理解して病気に前向きに取り組んで頂くために作成したものです。

はじめに

一口に「造血幹細胞移植」といっても、様々な移植方法があります。移植に用いられる幹細胞のドナー（提供者）による分類だけでも、自分の造血幹細胞を保存し移植する「自家移植」を行うのか、他人からの移植「同種移植」のうち、HLA（白血球型）の一致した兄弟姉妹からの「同胞間移植」にするのか、骨髄バンク・臍帯血バンクに登録し、「非血縁者間移植」を予定するのか、などの選択肢があります。また、前治療（移植直前におこなう治療）を含めて移植方法の選択は、患者さんの病気やその進行度、年齢や全身状態・臓器機能などによって異なってきます。

主治医をはじめ、移植医療チームのメンバーと十分に話しあう中で、移植の長所・短所、更には移植を行わない場合の治療法も含めて十分に比較検討し、どの治療法が最善の道であるかを納得して選択することが重要です。

まず、治療法を決定する時に知っていた方が良い事柄を述べますので参考にしてください。

1．移植療法をおこなわないの治療方法の場合、どのような治療選択肢があり、その治療効果・副作用はどのくらいで、どれだけ生きられるか、どのように生きられるか

生活の質（QOL）として、たとえば、もとの日常生活・仕事に復帰できるかどうか、子供をもうけることができるかどうかなど。

2．勧められた移植療法を受ける場合、その治療効果・副作用はどのくらいで、どれだけ生きられるか、どのように生きられるか

移植療法によりその病気が治る確率は高まる一方で、移植に伴う重篤な合併症が生じ、生活の質が劣る可能性もあります。適切なドナー（提供者）を選択することも大切ですし、移植の種類によりコーディネート手順や造血幹細胞採取法とその安全性・危険性についても知る必要があります。

3．勧められた移植方法以外の移植方法が選択肢となる可能性がないかどうか

4．勧められた移植方法が、造血幹細胞移植の標準的治療法として認められている治療法なのか、未だ治療法として開発中の治療法なのかどうか

未だ治療法として開発中の治療法の場合には臨床研究としてその施設の倫理委員会などで承認された臨床研究計画書が作成されています。同意説明文書もありますので、慎重に検討してください。

主治医や移植医療チームのメンバーから説明を受ける内容は、世界や日本の今までの臨床成績として発表されているデータとその施設での経験にもとづくもので、あくまでも平均的なデータです。個々の患者さんに特有な事情も加味した説明を受けることが必要です。また、場合によっては、他の施設の専門医の意見を聞き（セカンドオピニオン）、自分が受ける治療につき客観的に確認することも重要です。

造血幹細胞移植とは

血液のがん（造血器腫瘍と言います）の治療は、まず、抗がん剤による治療（化学療法と言います）によって体内のがん細胞を出来るだけ少なくすることから始まります。その後、化学療法だけで、がんが治る患者さんもいますが、病気の種類や治療経過などから、化学療法だけでは再発する可能性が高い場合があります。また、再発した後では化学療法だけでは治る可能性は低くなります。通常の化学療法では治癒が難しい、あるいは治癒する可能性が少ない患者さんに治癒する可能性（生存率）を高めるため「造血幹細胞移植」が行われています。

「造血幹細胞移植療法」は、「移植前治療」と「造血幹細胞移植」から成り立ちます。

「造血幹細胞移植」により治癒が期待できるのは、「移植前治療」で、通常の化学療法に比べて、より大量の抗がん剤治療や放射線治療を集中的に行うことがひとつの要因です。強力な治療（移植前治療）をおこなうことで、がん細胞を根絶できれば治癒する可能性が高まりますが、患者さんの正常な血液をつくる働き（造血機能）を担う臓器（骨髄といい、骨の中にあります）も障害されてしまいます。そこで、造血機能を回復させるため、移植前治療の影響を受けていない自分または健常な他人の造血幹細胞（血液の種）を移植します。

一方、他人より造血幹細胞の提供を受ける移植（同種移植）の場合は、移植後に、他人（ドナー）の造血幹細胞から新たに健常な血球が作られ、ドナー由来の免疫担当細胞が患者さんの体のなかで作られます。ドナー由来の免疫担当細胞は、がん細胞を攻撃してがん細胞を抑えることにより再発が抑えられることが期待される一方で、がん細胞ばかりでなく、患者さんの臓器を攻撃してしまいます（移植片対宿主病（GVHD）といいます）。患者さんの臓器を攻撃する働き（GVHD）を調整するために、免疫抑制剤の内服など「免疫抑制療法」も必要になります。

1．移植前治療

「造血移幹細胞移植」に先立って実施される抗がん剤治療や放射線療法は「移植前治療」といいます。

目的

同種移植では、（1）免疫抑制効果：患者の免疫を適切に抑制し、移植片の拒絶を予防すること、（2）抗腫瘍効果：患者さんの体内に残存する腫瘍細胞をできるだけ減少させること、（3）患者さんの骨髄内において移植造血幹細胞の生着を得るために、患者由来の造血機能を排除させることの、3点です。

自家移植では、大量化学療法により腫瘍細胞を根絶させることにあります。

方法と種類

移植前の1週間ほどの期間に抗がん剤の投与や、必要に応じて全身放射線照射を行います。

「骨髄破壊的治療」は、患者さんのがん細胞と造血幹細胞を根絶し、かつ、造血幹細胞が根付く場を設ける治療法です。代表的な「骨髄破壊的治療」として、シクロフォスファミド（CYと略す）と全身放射線照射（TBIと略す）を併用した前治療（CY+TBI療法）があります。

「骨髄非破壊的治療」は、患者自身の造血機能が回復する余地を残す程度にまで、骨髄を根絶する治療の強度を減らす一方で、患者自身の免疫担当細胞を根絶し、ドナーの造血幹細胞の生着を受け入れやすくする治療法です。移植後、一過性に患者由来とドナー由来の血球が混在する状態になりますが、次第にドナー由来の血球と免疫担当細胞に移行します。

「強度減弱前治療」は、治療の強度として、「骨髄破壊的治療」と「骨髄非破壊的治療」の中間に位置付けられ、「骨髄破壊的治療」よりも治療強度は弱くなりますが、患者自身の造血機能は完全に失われるため、移植が不可欠です。「骨髄非破壊的治療」と「強度減弱前治療」を用いた移植を、まとめて「ミニ移植」と呼びます。

「ミニ移植」では、免疫抑制作用のある抗がん剤としてフルダラビンなどと、他の骨髄破壊作用のある抗がん剤を併用し、必要に応じて、総線量を減らした全身放射線照射を併用する方法が代表的です。強力な治療を避けることが望まれる、高齢者や臓器合併症などのある患者さんなどに行われています。

2．造血幹細胞の輸注（移植前治療の1～2日後に）

採取した造血幹細胞（末梢血幹細胞、骨髄細胞、さい帯血細胞などで後記）を輸血と同じように、細胞の種類・量などに応じて、数分から数時間かけて静脈から輸注します。

3．移植片対宿主病（GVHD）予防

他人からの移植（同種移植）の場合には移植に伴う免疫反応（GVHDなど）を予防するため免疫抑制剤を使用します。標準的な方法はシクロスポリンとメソトレキセートとの併用療法です。免疫反応が強く生じる可能性がある場合には、シクロスポリンにかえてタクロリムスを使用します。シクロスポリンおよびタクロリムス（いずれもカルシニューリン阻害薬に分類されます）は、移植前日から点滴にて投与し、移植後に食事摂取可能になったら経口投与に切り替え、GVHDの出かたを見ながら数ヶ月から1年かけて減量します。

自家移植の場合には、この免疫抑制剤は必要ありません。

4．支持療法

移植後1週から3週目までの間、白血球が非常に少なくなり、更に、移植前治療の副作用に伴い、下痢や口内炎などを生じ、傷ついた粘膜からの病原体の侵入などにより、感染（細菌など）にかかりやすくなります。外部から感染を持ち込まないように様々な感染予防策が行われます。抗生剤・抗ウイルス剤の服用、無菌（加熱）食、無菌室管理などですが、移植の種類や患者さんの状態によりその予防の程度は異なります。白血球を初め免疫機能が回復したら除々に予防対策が緩和されます。体内に存在する病原体の活性化にも注意が必要です。移植後の感染症は、ドナー・移植細胞・免疫抑制療法などの種類により、移植後の時期に応じて、注意すべき病原体・感染症の重点が移り変わるため、各々の時期に応じ、予防とモニタリング・早期発見・治療が重要です。移植後感染症を合併した時には、感染の種類に応じて抗生剤、抗真菌剤、抗ウイルス剤などの投与がなされます。また、好中球の早期回復のため、G-CSF（顆粒球コロニー刺激因子）などの使用や、血小板や赤血球の減少時には、必要な血球成分のみを補充する成分輸血が行われます。

「造血細胞移植療法」を安全に進めるためには、これらの「支持療法」が必須です。

造血幹細胞

「造血幹細胞」は、通常は骨髄の中にあり、「自己複製能」を持つともに、「多分化能」として、白血球、赤血球、血小板の3種類の血液細胞を作る元になる働きをもち、血液細胞の“種”にあたります。この造血幹細胞の源として骨髄、末梢血、さい帯血の3種類があり、これらを用いた移植をそれぞれ「骨髄移植」、「末梢血幹細胞移植」、「さい帯血移植」と呼びます。

移植の種類

1．同種移植

他人の正常な造血幹細胞を用いて移植する方法を「同種移植」といいます。

他人なら誰でも提供者（ドナー）になれるわけではありません。HLAという白血球の型が患者さんとドナーとで合っていなければなりません。兄弟姉妹間では4分の1の確率でHLA型が合っており、この適合した兄弟姉妹からの移植をHLA適合同胞間移植と呼びます。

同胞間でドナーが見出されない患者さんでは、同胞以外の他人（非血縁者）の中からHLAの合ったドナーを探すことになります。HLAの型は多種類あるため非血縁者間では数百人から数万人に1人の確率でしかドナーが見つかりません。そこで、あらかじめ造血幹細胞を提供してもよいという人のHLA型を登録して、患者さんとHLAの適合した人を見つけ、このドナーからの移植をコーディネートするための機関として、「日本骨髄バンク」があります。このバンクを介した非血縁者からの移植を、提供の方法により、「非血縁者間骨髄移植」または「非血縁者間末梢血幹細胞移植」と言います。また、さい帯血の提供に同意された妊産婦からいただいたさい帯血を凍結保存しHLA型を登録し、移植施設に提供するための機関として、公的「臍帯血バンク」が各地に複数あります。「さい帯血移植」も非血縁者間移植の一つです。保存細胞数に応じて、小児だけでなく成人も対象となります。

2．自家移植

患者さん自身の造血幹細胞を用いて移植する方法を「自家移植」と言います。

化学療法により末梢血や骨髄の腫瘍細胞が消失し、患者自身の正常血液細胞が回復した状態（寛解）の時に、あらかじめ自分の造血幹細胞を採取して凍結保存し、移植前治療の後に保存した幹細胞を移植する移植方法です。後記するように患者さんの末梢血から造血幹細胞を採取することができるようになり、自家移植ではこの「自家末梢血幹細胞移植」が一般的に行われています。

各移植の特徴

各種移植について簡単にまとめました。最後の項（造血幹細胞移植の種類とその適応）に示しましたように、疾患・年齢により適応となる移植法が異なります。

骨髄移植末梢血幹細胞移植臍帯血移植
造血幹細胞源骨髄末梢血臍帯血
採取方法全身麻酔下G-CSF使用・成分採血装置出産時・凍結保存
ドナー同種自家と同種同種
血液の回復2‐3週間（白血球）骨髄移植より早い骨髄移植より遅い
GVHD（同種のみ）骨髄移植に比べ高率骨髄移植に比べ低率

造血幹細胞採取方法

1．骨髄採取

手術室で全身麻酔をして腸骨（骨盤の臀部側）から数十回場所を変えて針を刺して骨髄液を吸引採取します。おおよそ500mlから1000mlの骨髄液が採取されます。あらかじめ、ドナー自身の血液を手術の2～3週間前に保存しておき、採取中より輸血し貧血にならないようにします。採取時には2～4日間の入院が必要です。

2．末梢血からの幹細胞採取

健常ドナーからの採取

先ず、顆粒球コロニー刺激因子（G-CSF）を4～5日間皮下に注射します。白血球の一種である顆粒球数が増加するとともに、通常は骨髄中のみで末梢血にない造血幹細胞が、血液中に出現してきます。この造血幹細胞を含んだ白血球を採取します。採取方法は「アフェレーシス」といい、血液成分採血装置を用いて連続的に肘の静脈から採血し、より若い白血球を採取し他の成分を返血します。病棟や輸血部において3～4時間かけて約10リットルの血液を循環させて採取します。この成分採血装置は血液センターにおける成分（血小板）献血と、技術的にほぼ同じ採取方法で、全身麻酔の必要はありませんが、原則として入院が必要です。

1．と2．について、骨髄バンクドナーでは、補償のための骨髄バンク団体傷害保険の対象となり、血縁造血幹細胞ドナーの場合は、日本造血細胞移植学会・日本造血細胞移植データセンターの血縁造血幹細胞ドナーフォローアップ事業の一環として、血縁造血幹細胞（骨髄・末梢血）ドナー傷害保険に加入することが出来ます。

自家末梢血幹細胞移植のための患者さんからの採取

化学療法後にG-CSFを使用して、白血球の回復期に、「アフェレーシス」を行います。採取した造血幹細胞は細胞処理後、移植までの間、凍結保存されます。

3．採取の危険性・安全性

1．と2．については、ごくまれではありますが重篤な合併症が起こりますので十分な説明を受けてください。

4．さい帯血採取

出産が終わったあと、後産といわれる胎盤とさい帯に残っている血液を採取します。母子には、痛みや苦痛はありません。採取されたさい帯血は、さい帯血バンクに運ばれ、細胞の分離が行われ、マイナス196℃の液体窒素の中で保存され、移植治療に使用するまで凍結保存をします。移植患者さんの安全確保のため、処理と保存には無菌管理が必要です。品質管理を行うために、さい帯血バンクと産科病院間は契約制になっています。

移植に伴う合併症

1．同種移植に伴う免疫反応

移植された血液細胞はドナー（他人）由来であり白血球の中の主としてリンパ球と言う細胞が患者さんの臓器を異物とみなして反応することがあり、この反応によって生じる合併症を移植片対宿主病（GVHD）と言います。急性GVHDは軽症の場合には、皮膚に発疹を生じ、重症になると、肝機能障害（黄疸）や大量の下痢が加わり、重篤な状態になります。重症GVHDを生じさせないようにHLAの適合したドナーを選択したり、GVHD予防法を工夫します。重症急性GVHDはHLA適合同胞間移植では5％前後に、HLA適合非血縁者移植では20％前後に起こります。移植後3ヶ月頃から慢性GVHDが起こることがあります。GVHDと同様な反応は移植後に残存している腫瘍細胞に対して向けられ、移植後の白血病の再発が抑えられる可能性があり、この反応をGVL効果（移植片対白血病・リンパ腫・骨髄腫効果）と言います。この反応は合併症でなく良い反応であり、自家移植には見られません。もう一つの反応に拒絶反応があり、移植後正常な血球の回復が得られないことがまれにあります。

2．感染症

移植後造血幹細胞が生着し、白血球が回復するまでの1～3週間は血液中の白血球数が極めて少なくなるために肺炎などの細菌やかびによる感染症を起こしやすくなります。この間、感染しないように予防措置（無菌室・個室入室など）が取られます。移植の種類に応じて無菌処置は異なります。また、移植後白血球が回復しても感染に対する抵抗力は低下しており、健康な人では罹らないような感染症、特にウイルス感染症にかかりやすくなっています。日和見感染症と言われており、サイトメガロウイルス感染症や水痘、帯状疱疹などが主なものです。自家移植は同種移植に比べてこれらの感染症の発症は低率です。

3．移植前治療、GVHD予防、その他の治療にともなう副作用

移植前に各臓器障害の有無やその程度を調べ、適切な治療法を選択しますが、移植前治療で用いる大量の抗がん剤や放射線、さらにGVHD予防・感染症治療に用いる薬剤には、各々の副作用と相互作用があり、粘膜障害、心毒性、肝臓障害、腎臓障害・呼吸器障害などを生じる可能性があります。肝臓の重篤な障害の一つに肝静脈閉塞症（VOD）などがあります。

4．生殖機能不全・内分泌障害

一般的に、移植までの抗がん剤治療と更に移植前治療により精巣や卵巣が障害を受け不妊の恐れが高まります。移植前に、病状により、精子・卵子の保存が可能な場合があります。また、移植後に内分泌障害をきたしホルモン異常や、小児の場合などには成長障害を生じる場合があります。

5．長期フォローアップの必要性

移植療法にて根治が得られ、移植成績が向上するようになると、移植病院への通院機会がなくなり、長い年数にわたり暮らしている元移植患者さんが増えてきました。近年、移植病院を中心に、個々の元移植患者さんの抱えている心身の状態や、骨関節障害・角結膜炎・白内障・口内炎・肝障害・内分泌障害・他のがんなどの、晩期合併症などに関して、生活の質の維持・向上のために、長期フォローアップ体制の整備が進められつつあります。

造血幹細胞移植の適用と選択

上記した造血幹細胞源とドナーの種類によりさまざまな移植法があります。それぞれの移植には特徴やドナーの採取方法があり、患者さんに最も適した治療法を選択することになります。“はじめに”で述べたように、その特徴を良く理解する事とその治療法が今までに十分な経験とデータがある標準的な移植法であるのか、経験が少なく実験的な移植法であるのかを知ることや、移植以外の治療法と比較し、このまま化学療法を続けたときに腫瘍が悪化する可能性や治療後にどの程度普通の生活ができるようになるかどうかを知ることも大切です。

造血幹細胞移植の成績の公開

日本造血細胞移植データセンター（JDCHCT）と日本造血細胞移植学会（JSHCT）では、全国で実施された造血幹細胞成績を、各移植施設から集計して毎年更新し公開しています。一般的な移植治療成績を知る良い資料になります（下記の公的機関の情報ソースを参照）。

公的機関の情報ソースの紹介

（順不同）

1）一般社団法人　日本造血細胞移植データセンター（JDCHCT）

URL: http://www.jdchct.or.jp

  • 国内で行われた骨髄移植、さい帯血移植などの造血細胞移植の患者・ドナーデータを収集・解析し、移植実施状況の正確な把握、移植成績の公表、造血幹細胞移植の臨床研究の推進に貢献し、造血幹細胞移植医療の向上をめざしている。
  • 国内の移植施設の報告をもとに、年度ごとの、「日本における造血幹細胞移植の実績（パンフレットもあります）」・「全国調査報告書」が公表されています。

2）日本赤十字社　造血幹細胞移植情報サービス

URL: https://www.bs.jrc.or.jp/bmdc/

  • 日本赤十字社は、「移植に用いる造血幹細胞の適切な提供の推進に関する法律」のもと、国から造血幹細胞提供支援機関の指定を受け、骨髄バンク及びさい帯血バンクへの協力や造血幹細胞移植を推進する活動に取り組んでいます。
  • 造血幹細胞移植に関する情報を集約し、移植を必要とする方々をはじめ、一般の方にもわかりやすい情報が提供されています。

3）公益財団法人　日本骨髄バンク（JMDP）

URL: http://www.jmdp.or.jp

  • 患者さんへ・ドナー登録されている方への詳細な情報が公開されています。

4）日本造血細胞移植学会（JSHCT）

URL: http://www.jshct.com

  • 診療領域単位の学会ではなく、治療方法に特化した造血細胞移植療法のための学会です。血液内科 ・小児血液科や各科の医師のほか、看護師・薬剤師・栄養士・理学療法士・コーディネーターなどの他職種チームを含み、医療・薬事行政との調整、社会への積極的な情報発信を進めています。

5）一般社団法人　日本輸血・細胞治療学会（JSTMCT）

URL: http://yuketsu.jstmct.or.jp

  • JSHCTと連携し、学会認定アフェレーシスナース・細胞治療認定管理師の養成など、細胞療法のための体制整備を行っています。

以上、やや専門的になりましたが、ご不明の点などございましたら、セカンドオピニオンについては、受診の仕方をご覧の上、お気軽に血液・細胞療法部を受診ください。