胆道がん
胆道がんとは
胆道とは、肝臓でつくられる胆汁を十二指腸まで運ぶ道（管）のことです。その管は肝臓の中を走って（肝内胆管）、合流し徐々に太くなり、左右の胆管（左右肝管）となります。そして、1本の胆管（肝外胆管）となり十二指腸への出口である十二指腸乳頭部につながっています。肝外胆管の途中で胆汁を蓄え、濃縮する袋が存在し、これが胆嚢です。
胆汁は肝細胞でつくられる消化液のひとつで、脂肪の消化や吸収、ビタミンやミネラルの吸収を促す作用があり、胆道をへて十二指腸に注がれます。そして十二指腸で食物と混ざり、消化され便となります。便が茶色いのは胆汁が混ざるためです。胆道がんは、上記に示した胆道に発生するがんであり、胆管がん（肝内胆管がん、肝外胆管がん）、胆嚢がん、乳頭部がんに分類されます。本邦では、1年に約23000人が胆道がんを発症しています。日本は、世界的にみて頻度が高く、胆管がんでは男性が多く、胆嚢がんは女性に多いことが分かっています。胆道がんの死亡率は、年々増加しており、発生率は年齢に比例し高くなっています。
リスクファクターとしては、胆石、胆嚢炎などがあげられる他、最近では膵胆管合流異常（先天的な解剖学的異常で、高頻度に胆道がんが発症します）が注目されています。胆石は胆嚢がんのリスクファクターである可能性が指摘されています。胆石が胆管胆嚢粘膜へ直接に、物理化学的に、細菌学的に刺激を与えてがん発生母地をつくる場合があると考えられています。また、印刷工場で塩素系有機洗浄剤を使用してきた作業員が高頻度で胆管がんを発症していることが報告され、社会問題となりました。塩素系有機洗浄剤の主成分であったジクロロプロパンという化学物質が原因物質として強く疑われています。
胆道がんの症状
（1）黄疸
胆道がんの最も多い症状は黄疸です。胆道は胆汁の通り道なので、胆道にできたがんは胆道を閉塞し、胆汁は流れにくくなります（胆汁のうっ滞）。するとがんによる閉塞部位より肝臓側の胆管は胆汁のうっ滞により拡張し、やがて行き場のなくなった胆汁は胆管から血管に逆流します。そのため胆汁中のビリルビン（黄色い色素）が血液中に増加し、目や皮膚が黄色になり、黄疸（閉塞性黄疸）を発症します。胆嚢の場合は、がんが胆管に浸潤すると胆管閉塞を起こし黄疸が生じます。
（2）発熱
うっ滞した胆汁に細菌が感染すれば発熱（通常は高熱）を伴います。また、腫瘍そのものが発熱を誘発する場合もあります。
（3）ビリルビン尿
血液中のビリルビン値が上昇すると、尿から排泄されるようになります。従って尿が普段よりも茶色くなったり、濃くなったりします。赤みがかった尿が出ることから、血尿または濃い紅茶色と表現される患者さんが多いです。
（4）白色便
通常、胆道を流れる胆汁は十二指腸乳頭部をへて十二指腸に入り、食物と混ざったあとに消化されます。便が茶色になるのはこの胆汁の影響です。従って胆管が閉塞して胆汁が流れなくなると、便には胆汁の色が着かなくなります。なんとなく便の色が薄いとか、白っぽく感じると表現される患者さんが多いです。
（5）掻痒
黄疸に伴い、皮膚症状としてのかゆみ（掻痒感）が出現します。黄疸が出はじめてから初期に多い症状です。状態が安定するとかゆみが緩和される患者さんもいます。
（6）疼痛
がんの進行が高度になると、周囲の神経にがんが浸潤して痛みを伴う事があります。痛みの部位は、病気のひろがる場所によって個人で異なります。なんとなく腹部全体が重いぐらいの症状でもがん性疼痛になります。がんによる痛みであれば、躊躇なく鎮痛薬を使用します。骨転移による疼痛には放射線治療も有効です。
（7）全身倦怠感
肝障害のために全身倦怠感が生じることがあります。また、一般にがんの進行に伴い全身倦怠感が発症します。全身倦怠感が高度な場合には、ステロイドの投与が有効な場合がありますが、あくまで対症療法になります。
（8）食欲低下
特に黄疸が高度の場合には食欲不振が多く見られます。腫瘍の胃浸潤、十二指腸浸潤により、食欲低下、吐き気などの症状が出現する場合があります。必要時には、上部消化管内視鏡検査が必要になります。
（9）腫瘤触知
胆管がんや胆嚢がんで胆嚢管が閉塞すると、右腹部に腫大した胆嚢を触れることがあります。同時に胆嚢炎を起こし、痛みを生じることもありますが、がんの初期ではほとんど症状がなく、検診の体外式超音波などにより偶然発見されることが多いです。進行したがんの場合には腫瘍そのものを触れることがあります。
胆道がんの診断
診断の契機
胆管がんでは、比較的早期から黄疸を起こすので、この場合には診断は容易です。黄疸を発症する前に本人が尿の異変に気づくことや、検診などで行われる血液検査の中で肝機能異常や胆道系酵素の上昇で胆道がんが発見される場合もあります。胆嚢がんでは合併する胆石の痛みをきっかけに発見されることもありますが、無症状で検診の超音波検査で偶然発見されることもあります。
体外式超音波検査（US）
いわゆるエコー検査といわれるもので、簡便に実施可能なため、まず第１に選択されるべき検査法です。がんによる胆管閉塞により拡張した胆管を診断するのに有用です。胆嚢がんでは、がんそのものが描出されることも多く、有効な検査法です。ただし、超音波検出器（プローブ）と観察部位の間に空気を含んだ消化管（胃や腸）が入り込む場合には、観察が不良になります。
超音波内視鏡検査
経口内視鏡の先端に超音波診断装置が付いている特殊な内視鏡です。胆道に近い胃や十二指腸の中から高周波の超音波プローブを用いて胆道病変の観察を行います。CTやMRIなど、他の画像診断法よりも詳細な画像が得られる場合があるため、診断を行う際には最も重要な検査になります。通常、検査は安全に施行可能です。当センターでは、患者さんの苦痛を無くすため、静脈麻酔を用いて完全に入眠した状態で検査を行うため、検査中の苦痛はありません。しかし、検査後にのどの違和感が見られたり、静脈麻酔の影響で眠気が遷延したりする場合があります。
腹部CT検査、MRI検査
体外式超音波検査と同様に腫瘍の存在部位の他、周囲の臓器などへの広がり（浸潤）や転移を診断できます。
ERCP（内視鏡的逆行性膵胆管造影）
内視鏡を十二指腸下行部まで挿入し、細いカテーテルを十二指腸乳頭から胆管内に挿入後、造影剤を注入し直接的に胆道を造影する方法です。腫瘍の存在部位を正確に診断することができます。造影に引き続いて生検（細胞や組織を採取し、がんの存在を明らかににすること）、管腔内超音波検査、胆道鏡検査を行うことも可能です。
管腔内超音波検査法（IDUS）
上記のERCP検査に引き続き十二指腸乳頭から細径の超音波プローブ（直径2mm）を挿入し胆道を検査する方法です。がんのひろがりを細かく診断することが可能です。
経口胆道鏡（POCS）
上記のERCP検査に引き続き十二指腸乳頭から細径の内視鏡（直径3.6mm）を挿入し胆道の粘膜を直接観察する方法です。がんのひろがりを直接見ることによって診断することが可能で、正確な生検（組織検査）も可能となります。特に肝外胆管に発生するがんは、胆管に沿った方向への広がり（進展）をきたすことがあり、他の画像検査で検出できない程度の大きさのがんが進展していることもあります。がんが進展している範囲によっては手術の方法が異なるため、手術前に正確に診断することが重要となります。経口胆道鏡検査やそれに引き続いた生検を行うことで、がんのひろがりを正確に診断します。
胆道がんの病期分類
胆道がんの取り扱い規約により胆管がん、胆嚢がん、乳頭部がんともＩ～Ⅳ期に分類されています。胆管がんや胆嚢がんでは、壁内に腫瘍がとどまるものがＩ期とⅡ期であり、壁をこえて隣接する臓器やリンパ節へ広がっている場合をⅢ期、それよりさらに広がっている場合や転移を伴う場合はⅣ期になります。
Ⅰ期からⅢ期までの治療は外科手術が基本です。胆道がんを根治できる唯一の治療法は外科手術です。Ⅳ期の場合でも、手術が可能な場合がありますので専門医に相談されることをお勧めします。当院は手術困難例にも対応可能ですので、ご希望時はご相談ください。遠隔転移がある場合は、手術は対象外となりますので、内科的治療（化学療法、放射線など）を行います。しかし、昨今では切除不能例が有効な内科的治療により切除可能例へと改善することがあります。内科的治療、外科的治療、放射線治療を使い分けて、節目ごとに最も効果的と思われる治療を選択する必要があります。
胆道がんの治療法
病期を正確に診断したうえで治療法を決定します。胆道がんを根治できる唯一の治療法は外科手術です。可能なかぎり外科手術を行います。手術が出来ない場合は、化学療法など内科的治療を行います。また、黄疸があれば内視鏡的に閉塞した胆管にステント（プラスチック製、金属製）を埋込み、可及的に黄疸の解消に努めます。
外科療法
胆道がんの根治的治療は手術しか方法がありません。胆道がんに対する外科的な手術の方法は、腫瘍の存在部位により選択されます。特に胆管がんや胆嚢がんなどで肝臓の近くにできたがんの場合には、肝臓も含めた広範囲な切除が必要とされ、難易度が高い手術が必要となります。逆にがんのできる部位が、十二指腸側である場合は、膵臓の切除を含めた手術が必要となります。動脈への浸潤がある場合には動脈再建やバイパス手術を行うこともあります。難易度が高い手術にはなりますが、手術可能であれば積極的に手術治療を行います。
薬物療法
標準的な薬物治療は、抗がん剤治療（化学療法）になります。胆道がんに対する世界の標準治療は、ゲムシタビン＋シスプラチン併用療法のみでしたが、現在ではさらにゲムシタビン＋S-1併用療法、ゲムシタビン＋シスプラチン＋S-1併用療法の効果が確認され、選択肢が増えました。併用療法が困難な場合は、患者さんの状態に応じてゲムシタビン単独療法、S-1単独療法が選択される場合もあります。ゲムシタビン＋シスプラチン併用療法は、週1回の投与を2週連続で行い、3週目に休薬する方法を繰り返し行います。ゲムシタビン＋S-1併用療法は、ゲムシタビンの週1回投与を2週連続で行い、S-1は1日目から14日目まで内服します。3週目は両薬剤ともに休薬します。これを繰り返し行います。ゲムシタビン＋シスプラチン＋S-1併用療法はゲムシタビンとシスプラチンを週1回投与、S-1を7日間内服します。2週目は両薬剤ともに休薬になります。
ゲムシタビン単剤療法は、1週間に1回、約30分かけて静脈投与します。3週間連続で投与した後、1週間休薬する方法を繰り返し行います。S-1内服療法の基本は、1日2回朝夕の内服を行います。28日連続で内服し、14日休薬を繰り返します。上記薬物治療はすべて基本的に外来通院で行います。
昨今では、分子標的薬の開発が盛んに行われています。胆道がんでも遺伝子検査の結果によっては、免疫チェックポイント阻害薬や、その他の分子標的治療薬が有効な可能性があります。遺伝子検査などの追加検査が必要になりますので、詳細は専門医への相談をお勧めします。ご希望があれば、当センターの消化器内科でも検査から治療までを行うことが可能です。
進行胆道がんに対する主な治療法の成績
| GEM1 | GEM/CDDP1-3 | GEM/S-12 | GEM/CDDP/S-13 | |
|---|---|---|---|---|
| 生存期間中央値（月） | 7.7 | 11.7-13.4 | 15.1 | 13.5 |
| 無再発生存期間中央値（月） | 3.7 | 5.5-8.0 | 6.8 | 7.4 |
| 奏効割合（%） | 15.5 | 15.0-32.4 | 29.8 | 41.5 |
CDDP：シスプラチン
無増悪生存期間：治療開始からがんが進行せず安定している期間
奏効割合：がんが一定程度以上小さくなった患者さんの割合
（1: Vale et al. N Engl J Med 2010, 2: Morizane et al. Ann Oncol 2019, 3: Sakai et al. ESMO annual meeting 2018より引用）
放射線療法
がんの進行が局所にとどまっている場合に、抗がん剤と併用して放射腺療法を行うことがあります。外科手術後に残った腫瘍に対して放射線を照射する場合もあります。しかし、胆道がんに対する放射線療法については、かつては積極的に実施していた施設もありましたが、ゲムシタビン+シスプラチン併用療法が標準治療となって以降は薬物療法の効果が高いことから、その適応は限られています。骨転移がある場合には、疼痛緩和の目的で行われることが一般的です。放射線照射自体は、ご希望により外来通院での治療が可能です。
内視鏡治療
胆道がんの多くは内視鏡を挿入できる胃や十二指腸の外側に病変が位置しているため、ほとんどの場合は内視鏡を用いて治癒を目指すことは困難です。このため、胆道がんに対しての内視鏡治療の多くは、手術までの期間や手術の対象外となる方に対しての症状として多くみられる、黄疸や胆管炎に対しての治療となります。ただし、十二指腸乳頭部のみに病変がとどまっている場合には、内視鏡的乳頭部切除術を用いて治癒を目指すことも可能となります。
十二指腸粘膜から発生する粘膜内がん、十二指腸腺腫（良性腫瘍）そして外科手術が出来ない高齢者などに対して内視鏡的乳頭切除を行うことがあります。これは、内視鏡を用いて大腸のポリープを切除する様に、スネアという円状に広がる金属のワイヤーを用いて、乳頭部の腫瘍を切除する方法です。切除後の組織検査の結果により、完全切除が得られた場合は、この治療のみで腫瘍の治癒が得られる可能性があります。
閉塞性黄疸に対する内視鏡治療は、胆汁の流れをよくする目的でステントを挿入します。ストロー状のパイプのことをステントと呼びます。ステントの種類は非常に豊富で、素材、形状、大きさなど様々です。内視鏡的なステント留置術は、体内に埋込まれる（内瘻化）ため、入浴なども自由となります。ステントの埋込み法には、内視鏡を使用して経十二指腸的に埋め込む方法、皮膚から肝臓を経由して埋め込む方法（PTBDと言います）の2通りの方法が一般的です。
腫瘍による胆管閉塞（肝門部胆管閉塞）のために閉塞性黄疸をきたした患者さんに対して十二指腸乳頭部を経由して3本の胆管ステントが挿入されています。内視鏡的に行った症例です。
また最近では、超音波内視鏡を使用して胃または十二指腸から胆管内へ一期的に金属ステントなどを入れる方法を行っています（超音波内視鏡下胆管ドレナージ）。この方法を従来の方法と組み合わせて行うと、内視鏡的胆管ドレナージの成功率が飛躍的に向上します。当センターは、日本で初めて超音波内視鏡下胆管ドレナージを英語論文報告した施設であり、日本の先駆けとして知られています。
また、最近では肝臓がんに対して用いられるラジオ波焼灼療法（RFA）を、胆管のがんに対しても応用して治療を行っています。ERCPに引き続いて、胆管内に腫瘍がある部位にRFA用のプローブ（ラジオ波を発生する器具）を挿入し、ラジオ波という電磁波を用いて病変を焼灼する治療法です。腫瘍や周囲の血管からの出血、胆管の穿孔（穴が開くこと）などが危惧されますが、焼灼できる範囲が胆管の表面に限られるため、これまでの報告ではこれらの偶発症の報告は稀です。RFAによって胆管がんを根治的かつ確実に焼灼することは困難と考えられるため、手術で取り切れない病変がある方や、他の合併症などのために手術に耐えられないと判断された方が治療の対象になります。
（Boston Scientific社のホームページより）
胆道がんの治療成績
胆管がんの病期Ｉ期では、生存率100％、Ⅱ期でも5年生存率85.7％と良好な成績が得られています。Ⅲ期、Ⅳ期では、2年生存率は約50％となっています。胆嚢がんも、Ｉ期では、100％生存でⅡ期でも3年生存率82％、5年生存率65％です。Ⅲ期、Ⅳ期で最長2年生存中のかたもいらっしゃいます。（1990年～2020年に至る当院での成績）
最後に
胆道がんの早期発見には、健康診断が重要です。症状がなくても健診の血液検査で肝機能異常を指摘されたり、腹部超音波検査で胆管、胆嚢壁の異常を指摘された場合、また黄疸や濃い尿に気づいたときには、すぐに当院などの専門病院に受診することをお勧めします。
